《黑道圣徒4》的剧情首先从序章中描述了圣徒帮老大（玩家）是如何成为美国总统的缘由。在《黑道圣徒3》中率领STAG 部队对抗三街圣徒帮的指挥官Cyrus Temple，由于对与黑帮合作的美国政府感到不满与失望，因此在《黑道圣徒4》中摇身一变成为领导中东恐怖份子集团的指挥官，打算发射核弹直击他认为已经腐败的美国政府。不过这一项恐怖行动自然是被我们的圣徒帮成员们成功阻止了，圣徒帮老大（玩家）不仅在与Cyrus Temple 的对决中将他击毙，甚至还孤身一人破坏了已经发射出去的核弹，化解了美国的危机。

顺带一提，这一段序章剧情的标题叫做『Zero Saint's Thirty』，主要是影射了2012 年12 月于美国上映，以刺杀宾拉登为主题的电影『Zero Dark Thirty』（台译：《00:30凌晨密令》），此外在玩家徒手拆掉核弹时播放的背景音乐，则是美国著名摇滚乐团史密斯飞船的『I Don't Want To Miss A Thing』，这首曲子同时也是由布鲁斯威利主演的电影名作《世界末日》的主题曲，致敬的意味相当浓厚。

与Cyrus Temple 的最终对决，他最后跌入了核废料槽而惨死，但仍旧拼死按下了发射钮。

圣徒帮成员都以为老大要牺牲自己来拯救世界，所以大家纷纷献上真情告白。

谁知道他却徒手拆掉了核弹......